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Sociedad Valenciana de Medicina Familiar y Comunitaria

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Relación beneficio-riesgo de los antistamínicos H1: efectos adversos cardíacos

Palop Larrea V1, Catalán Oliver C1, Martínez-Mir I2
1.- Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria. Servicio de Urgencias. Hospital 9 de Octubre. Valencia.
2.- Técnica Superior de Investigación. Servicio de Investigación. Hospital General Universitario y Profesora Asociada.

Departamento de Farmacología Universidad de Valencia Los antihistamínicos H1 inhiben de forma competitiva las acciones derivadas de la interacción de la histamina con uno de sus subtipos de receptores, el receptor H1, y por ello evitan efectos como la vasodilatación, los estornudos y el prurito sin afectar a los efectos mediados por receptores H2 o H3 (secreción ácida gástrica o síntesis y liberación de la propia histamina, respectivamente).

Los antagonistas del receptor H1 son uno de los grupos famacológicos más utilizados en el mundo. Se trata de un amplio grupo compuesto por sustancias que presentan algún parecido estructural con la histamina: la clasificación tradicional según la estructura química en alquilaminas, etanolaminas, etilendiaminas, fenotiacinas y piperacinas no resulta útil para la práctica clínica. Como los efectos ligados al receptor H1 son cualitativamente similares, actualmente se prefiere clasificarlos por sus propiedades farmacológicas con importancia clínica, como es la presencia o ausencia de efectos sedantes, anticolinérgicos o antiserotoninérgicos, su capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica o para inhibir la desgranulación mastocitaria, efectos adicionales no relacionados con el bloqueo de los receptores H1. Esto ha permitido diferenciar entre los llamados “antihistamínicos clásicos” y “anti-histamínicos no sedantes o de segunda generación”, denominaciones que hacen clara referencia a sus propiedades farmacológicas.

Los antihistamínicos de segunda generación son más selectivos sobre los receptores H1 y se unen a los receptores H1 periféricos más que a los centrales; de ellos se afirma que producen menos efectos adversos, considerándose más seguros, por lo que constituyen un tratamiento ampliamente utilizado en el contexto de la rinitis alérgica estacional y de la urticaria. A este grupo pertenecen astemizol, terfenadina, loratidina, cetiricina, acrivastina, ebastina azelastina y levocabastina; estos dos últimos se utilizan para la aplicación local en la mucosa nasal y conjuntival .

A pesar de que una evaluación global de este grupo farmacológico permite afirmar que el beneficio obtenido con el mismo supera ampliamente los riesgos que se corren con su utilización, durante los años ochenta ha existido preocupación sobre la posible cardiotoxicidad de los de segunda generación al surgir publicaciones sobre arritmias cardíacas malignas, en primer lugar durante el tratamiento con astemizol y más tarde con terfenadina. Ambos fármacos pueden inducir taquicardia ventricular polimórfica (denominada síndrome de torsades de pointes dado su eje eléctrico cambiante en el electrocardiograma) esto es, alargamiento del intervalo Q-T del electrocardiograma y taquicardia ventricular que puede amenazar la vida del paciente. Los síndromes del Q-T largo pueden ser heredados o adquiridos. Las formas adquiridas suelen deberse a efectos farmacológicos o a trastornos electrolíticos. Se ha demostrado que estos fármacos prolongan la repolarización cardíaca cuando existen concentraciones plasmáticas elevadas por sobredosificación absoluta o porque su metabolismo está alterado, bien por enfermedad hepática o por la toma concomitante de fármacos que inhiben la familia 3A del citocromo P450. Estudios in vitro indican que esta acción es debida al bloqueo de uno o más canales de potasio cardíacos que determinan la duración del potencial de acción.

Las circunstancias que más frecuentemente se han relacionado con la aparición de torsades de pointes y la toma de terfenadina o astemizol son las dosis elevadas, la toma concomitante de ketoconazol o antibióticos macrólidos, la edad, la enfermedad cardiovascular y la disfunción hepática. También se han descrito cuando estos fármacos son administrados en situaciones clínicas y/o con medicamentos que pueden producir esta alteración electrocardiográfica (tabla 1).

La preocupación inicial sobre la posibilidad de que la toxicidad cardíaca fuese un efecto de grupo de los antihistamínicos no sedantes ha resultado infundada, dado que la fexofenadina (metabolito activo mediador de las acciones antihistamínicas de la terfenadina) y el resto de los componentes del grupo no presentan estos efectos cardíacos, por lo que podría pensarse que es una propiedad relacionada con la molécula de estos dos fármacos. Teoría que se ve reforzada por lo descrito para la loratidina, para la que se han notificado cerca de 60 arrítmias ventriculares (en el 50% de las cuales se han descartado circunstancias relacionadas con la producción de este efecto adverso), por un mecanismo distinto al propuesto, y por el hecho de que con varios antihistamínicos clásicos también se ha descrito taquicardia e hipertensión. En una reciente revisión sobre las acciones cardíacas de los antihistamínicos se recoge que mientras que algunos de los antihistamínicos de segunda generación no prolongan la repolarización cardíaca, alguno de los antihistamínicos más antiguos como difenhidramina pueden producir arritmias; de hecho, en el Physician’s Desk Reference el fabricante incluye “palpitaciones, taquicardia y extrasístoles” como posibles efectos adversos. La revisión de Woosley cita un estudio de análisis de prescripción cuyos resultados sugieren que la difenhidramina puede causar torsades de pointes. Este fármaco in vitro bloquea el canal de potasio rectificador y prolonga el intervalo Q-T en el corazón aislado y perfundido de gato, acción que se ha implicado en la producción de los trastornos electrocardiográficos descritos para terfenadina y astemizol. La tabla 2 recoge las acciones sobre la repolarización del ritmo de diferentes antihistamínicos.

El riesgo de arritmias cardíacas desencadenadas por antihistamínicos no sedantes del tipo de terfenadina y astemizol puede minimizarse mediante la adopción de precauciones adecuadas como evitar determinadas interacciones farmacológicas. Sin embargo, un estudio reciente demuestra que aunque las modificaciones del prospecto y de las advertencias, por parte de los fabricantes, de la posibilidad de que estos fármacos produzcan arritmias graves ha dado lugar a una reducción de la prescripción conjunta, todavía hay indicios de que se produzca el uso concurrente de terfenadina y los antibióticos macrólidos y los antifúngicos imidazólicos contraindicados debido a que existe la venta libre del fármaco lo que dificulta el cumplimiento de la normativa sobre la utilización concomitante de otros fármacos.

Además, sige existiendo la preocupación sobre el problema de los (escasos) individuos afectados del síndrome del intervalo Q-T largo hereditario no diagnosticado, en quienes puede resultar peligroso cualquier factor que aumente más el intervalo Q-T.

Aunque todos los tratamientos farmacológicos presenten posibles efectos adversos, la utilización de un fármaco determinado en una patología concreta se justifica por una relación beneficio-riesgo adecuada; por este motivo, desde nuestro punto de vista estamos totalmente de acuerdo con una editorial reciente sobre este tema que afirma “parece inaceptable asumir un riesgo de muerte en el contexto de la autoprescripción de un tratamiento para la fiebre del heno”. Mientras que en la Food and Drug Adminis-tration de los EEUU se ha propuesto la retirada del mercado de la terfenadina y en la Unión Europea su seguridad está bajo revisión, parece coherente no utilizar este fármaco, fundamentalmente cuando existen otros antihistamínicos H1 no sedantes desprovistos de toxicidad cardiaca. La utilización de fármacos que como azelastina y levocabastina se han mostrado eficaces por vía tópica (nasal o conjuntival) en el tratamiento de la rinitis y conjuntivitis y para los cuales no se han descrito alteraciones electrocardiográficas, esperamos pueda contribuir a la minimización de los efectos adversos cardiacos.

El médico de familia, por su relación directa con los pacientes, juega un papel clave en la seguridad de la utilización de los medicamentos, ya que interviene en toda la cadena del proceso de la prescripción a partir del diagnóstico de la enfermedad. Lo que le obliga a seleccionar aquellos fármacos que presentan una mejor relación beneficio-riesgo para una enfermedad y un paciente concreto, al conocimiento profundo de los fármacos que utiliza, tanto de sus acciones farmacológicas como de sus posibles efectos adversos o interacciones, a realizar un seguimiento del paciente y a informarle de los efectos beneficiosos y los riesgos que puede ocasionarle el fármaco.

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